Scoperti meccanismi di interazione tra astrociti e neuroni

DIANE RICHMOND

NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 30 settembre 2017.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

La cooperazione tra cellule della glia e neuroni è cruciale per il funzionamento del sistema nervoso centrale e interessa ambiti che vanno dalle basi biologiche dei processi mentali alle basi patologiche delle malattie del cervello. L’interazione delle cellule nervose con gli oligodendrociti nello sviluppo e con gli astrociti durante tutta la vita, da più di un decennio impegna un numero notevole di gruppi di ricerca in tutto il mondo che, accanto a nuovi dati e nuove acquisizioni, propongono costantemente nuovi problemi e nuovi interrogativi di difficile soluzione.

L’entusiasmo suscitato nei primi anni dalla scoperta della gliotrasmissione, in precedenza ritenuta esclusivamente un fenomeno di rilascio molecolare collettivo da parte della rete astrogliale, è poi stato spento dalla difficoltà di comprenderne la logica, i meccanismi molecolari e le effettive conseguenze in termini di processi distinti da quelli neuronici. Allo stato attuale delle conoscenze ogni scoperta, sia pur parziale, riguardante le molecole e i processi implicati, assume un’importanza notevole.

Dieter Bruns, Yvonne Schwarz e colleghi hanno delineato una dipendenza v-SNARE individuale dei processi di rilascio degli astrociti, precedentemente non riconosciuta, e ne hanno descritto l’impatto funzionale sulla segnalazione neuronica.

(Schwarz Y., et al. Astrocytes control synaptic strength by two distinct v-SNARE-dependent release pathways. Nature Neuroscience – Epub ahead of print doi:10.1038/nn.4647, 2017).

La provenienza degli autori è la seguente: Molecular Neurophysiology and Molecular Physiology, Center for Integrative Physiology and Molecular Medicine, Saarland University, Homburg (Germania).

La capacità degli astrociti di comunicare mediante trasmettitori è per decenni sfuggita all’osservazione sperimentale e, quando è stata scoperta all’inizio degli anni Novanta, è stata messa in dubbio da molti, e da altri avversata con argomenti apparentemente fondati. La ragione principale di questa difficoltà di riconoscimento è da ricercare nei meccanismi di eccitazione dell’astroglia, diversi da quelli dei neuroni: queste cellule, infatti, non generano potenziali d’azione e presentano proprietà di membrana “passive”. Tali caratteristiche hanno portato i ricercatori a considerarle cellule non eccitabili e perciò incapaci di comunicare. Sono state di importanza cruciale le tecniche sviluppate per ottenere immagini di fisiologia cellulare, e in particolare l’imaging del Ca²⁺, che ha consentito di rilevare l’aumento della concentrazione del calcio intracellulare in risposta a segnali chimici provenienti dall’ambiente circostante e, in particolare, dalle sinapsi (Dani et al., 1992; Porter e McCartney, 1996; Pasti et al., 1997)[1]. Si è poi rilevato che il crescere della concentrazione intracellulare di calcio negli astrociti innescava il rilascio del trasmettitore con effetti di modulazione sulle funzioni dei neuroni (Parpura et al., 1994; Bezzi et al., 1998; Kang et al., 1998). Dati iniziali suggerivano l’esistenza di cicli di comunicazione fra sinapsi ed astrociti, che consentivano all’astroglia di esercitare un feedback inibitorio o un’accelerazione di impulsi alle sinapsi. L’individuazione di questi fenomeni fisiologici ha dato origine al concetto di gliotrasmissione (Bezzi e Volterra, 2001), successivamente esteso a comprendere le azioni astrocitarie di feedforward, in cui un astrocita risponde all’attivazione sinaptica rilasciando sul circuito sinaptico un trasmettitore diverso da quello responsabile della sua attivazione.

Gli studi successivi hanno accertato che le cellule astrogliali sono in grado di produrre molteplici effetti sinaptici, esercitando influenze eccitatorie e inibitorie. Sono stati identificati vari gliotrasmettitori, diverse vie di rilascio e una varietà di bersagli sinaptici, che ci consentono di avere una prima impronta della complessità della gliotrasmissione, governata dalla codifica astrocitaria del Ca²⁺, le cui proprietà non sono ancora del tutto definite[2].

Non possiamo non citare, a questo punto, il concetto introdotto provocatoriamente alla fine degli anni Novanta di sinapsi tripartita (Kettenmann et al., 1996; Araque et al., 1999; Volterra et al., 2002): il fenomeno di comunicazione in corrispondenza delle giunzioni sinaptiche non è limitato ai compartimenti neuronici pre- e post-sinaptico, ma si estende ai vicini processi astrocitari provvisti di recettori per i mediatori sinaptici. È importante ricordare che il concetto di sinapsi tripartita, sebbene esprima con enfasi la partecipazione degli astrociti alla comunicazione interneuronica, non designa una specifica unità anatomica, perché i rapporti morfologici fra gli astrociti e gli elementi sinaptici differiscono notevolmente da circuito a circuito (Ventura e Harris, 1999) e sono soggetti a cambiamenti dinamici (Oliet et al., 2001).

Gli astrociti sono attivati dalla funzione sinaptica: le prime osservazioni che dimostrarono chiaramente questo fenomeno furono condotte su sezioni sottili di tessuto proveniente dalla corteccia cerebrale, dall’ippocampo, dal cervelletto, dal nucleo accumbens e dalla retina; l’attivazione era prodotta da glutammato, ATP, adenosina, GABA, acetilcolina, noradrenalina ed endocannabinoidi. Studi seguenti, condotti su animali vivi, hanno confermato che gli astrociti presentano elevazioni della concentrazione di calcio intracellulare dipendente dall’attività neuronica, ma soprattutto hanno dimostrato che tali fenomeni si verificano quale conseguenza di una fisiologica stimolazione sensoriale o di un’attività locomotoria dell’animale.

L’elevazione della concentrazione intracellulare del calcio negli astrociti non è un fenomeno on/off, ma si manifesta con una gamma di differenti patterns di elevazione, che si ritiene abbiano vari significati, inclusa la genesi di vari tipi di segnali per le sinapsi.

I gliotrasmettitori accertati sono numerosi: glutammato, D-serina, ATP (spesso rapidamente metabolizzato ad adenosina), GABA, eicosanoidi (acido arachidonico, prostaglandine ed EET) e la citochina TNFα. Il meccanismo di rilascio del gliotrasmettitore mediante esocitosi calcio-dipendente è quello meglio caratterizzato. In particolare, sono state approfonditamente studiate in astrociti in coltura le vescicole sinaptiche contenenti glutammato che, per il loro ridotto diametro rispetto a quelle neuroniche, sono definite microvescicole (SLMV, synaptic-like microvesicles). Vi sono evidenze dell’esocitosi di D-serina mediante tali microvescicole, del rilascio di peptidi (NPY) da granuli secretori e di ATP da lisosomi (Hamilton & Attwell, 2010). Le microvescicole SLMV sono state identificate e studiate nei processi astrocitari perisinaptici nell’ippocampo adulto mediante tecniche immunoistochimiche che hanno consentito di accertare che contengono glutammato (Bergersen et al., 2011), esprimono le proteine trasportatrici vescicolari per il glutammato (VGLUT) e le proteine che sostengono l’esocitosi regolata, quali v-SNARE VAMP3/cellubrevina[3].

Ma torniamo allo studio qui recensito.

Dieter Bruns, Yvonne Schwarz e colleghi riportano che gli astrociti esprimono la sinaptobrevina II e la cellubrevina come proteine SNARE vescicolari funzionalmente non coincidenti, rispettivamente sulle vescicole glutammatergiche e sulle vescicole LDC (large dense core) contenenti il neuropeptide Y. I ricercatori hanno impiegato singoli mutanti null per Vamp2 (sinaptobrevina II) e per Vamp3 (cellubrevina), e i corrispondenti composti mutanti null per i geni codificanti entrambe le proteine v-SNARE, in una sperimentazione che ha consentito loro di riconoscere dipendenze v-SNARE individuali per processi di rilascio astrocitici, ed apprezzarne l’impatto funzionale sulla neurotrasmissione neuronica.

Specificamente, Yvonne Schwarz e colleghi hanno dimostrato che la secrezione da parte degli astrociti dipendente da cellubrevina del neuropeptide Y diminuisce la segnalazione sinaptica, mentre il rilascio da parte di astrociti di glutammato dipendente da sinaptobrevina II, accresce la segnalazione sinaptica. Questi esiti sperimentali indicano la scoperta dei meccanismi molecolari di due distinte vie di rilascio degli astrociti v-SNARE dipendenti, che si contrappongono per il controllo della forza sinaptica nei siti presinaptici, proponendoci la realtà di un vasto ambito da esplorare nella comunicazione tra astrociti e neuroni.

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

Diane Richmond

BM&L-30 settembre 2017

www.brainmindlife.org

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[1] Per le indicazioni bibliografiche complete di questi studi, come per i successivi indicati in parentesi nel testo, si rinvia alla bibliografia di Andrea Volterra, Astrocytes: modulation of synaptic function and network activity, in Kettenmann & Ransom (eds), Neuroglia, 3^rd edition, pp. 481-493, Oxford University Press, New York 2013.